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内分泌失调的治疗
【促排卵治疗】 |
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1.克罗米芬(ClomipheneCitrate,CC)疗法
(1)作用机制:该药具有弱雌激素作用和抗雌激素作用。其作用部位主要在丘脑,CC与E2。竞争性的与丘脑细胞浆内的雌激素受体结合形成受体复合物,由于CC与E2立体结构的差异,这种结合物并不能继续发挥雌激素的生物学效应。因而丘脑细胞误认为血中E2低下,分泌促性腺激素释放激素(GnRH),垂体分泌卵泡刺激素(FSH)和黄体生成素(LH),刺激卵泡发育。也有报道CC可直接作用于卵巢,影响卵泡的发育。
(2)适应证:适用于卵泡有某种程度发育,体内有中等程度的E2水平者。①第一度闭经;②功能性子宫出血;⑧无排卵周期;④稀发排卵;⑤黄体功能不全。
(3)给药方式及疗效:月经或撤退性出血第5天开始,每日50mg,共5d,若无排卵,3周后开始第2周期,量可增至100mg,若无排卵可增至150mg,最多只能连用6个周期。排卵发生在停药后第7天前后。排卵率因适应证种类不同而有差异。无排卵周期症约80%,一度闭经约60%,月经异常越重,持续时间越长,排卵率越低。妊娠率仅约为20%,其原因可能是黄体功能不全(约为20%~50%)、黄体化未破裂卵泡症候群(Lulteinized unruptured Follicie Syndrome,LUF)、宫颈粘液过少,最近又有报道称与影响子宫内膜发育或影响受精卵发育有关。
使用本疗法约5%有颜面潮红感,卵巢增大约3%,多胎妊娠率约4%,自然流产率约13.8%,无致畸作用。
(4)CC与其他药物并用疗法。
CC—雌激素疗法:为改变宫颈粘液的质与量,利于精子通过,在CC给药后己烯雌酚0.5mg/d或倍美力2.5mg/d,共7d。
CC-孕激素疗法:为治疗黄体功能不全,可在高温相第二天开始连续lOd给予黄体酮20mg/d,肌注,或安宫黄体酮10mg/d口服。
CC-HCG疗法:适用于CC后的卵泡虽可发育成熟,但因正反馈机制异常,无LH峰出现以致不排卵病例,HCG的给药时间最为主要,一般的说,最大卵泡经达22mm以上时,HCG 5000—10000U肌注,在排卵后还要给予黄体支持或黄体补充疗法。
强的松-CC疗法:适用于多囊卵巢综合征的病人。月经或撤退性出血第二天开始强的松5mg/d,连续给药10~14d;第五天开始,CC 150rug/d,给药5d。待卵泡达22mm以上时给HCG 5 000~10 000U肌注。据报道排卵率可达80%,妊娠率可达40%。
溴隐亭-CC疗法:适用于泌乳素虽正常,但用CC无排卵的病例。月经第二天始,溴隐亭2.5mg/d,共28d。月经第五天开始CCl50mg/d,共5d,排卵多集中在16—21d,以第18d为最多。据报道约70%排卵,约20%妊娠。
2.HMG—HCG疗法 人绝经期促性腺激素(human menopausal gonadotropin,HMG)是由绝经期妇女尿中提取的物质,含有FSH和LH,其促卵泡发育的作用主要是FSH。人绒毛膜促性腺激素(human chorionic,gonadotropin,HCG)是妊娠妇女尿中提取的物质,可使成熟卵泡排卵,或用于HMG疗法后的黄体支持疗法。
(1)适应证和临床疗效:①CC无效的第1度闭经;②第Ⅱ度闭经;③用CC排卵但不妊娠的病例;④基础体温不上升即使有排卵,应用HMG可增加妊娠率;⑤人工授精、配子移植、体外受精时超促排卵治疗。
(2)治疗程序:月经或撤退性出血后第5天,HMG75—150U/d肌注。卵泡成熟后,HCG5000—10000U肌注。卵泡成熟可用尿中雌激素半定量、血中雌激素定量、宫颈管粘液检查等来判断,但目前已基本采用经阴道超声波监测卵泡发育状态。卵泡大约每日增加2mm,卵泡达18~20mm时,肌注HCG,通常在注药后36~48h排卵。于HCG给药当日或次日指导性生活或人工受精。
(3)临床应用方案
隔日给药法:用于有排卵或轻度无排卵障碍的病例,月经第五天始150U HMG,隔日一次肌注。渐减给药法:正常月经周期中FSH浓度在卵泡初期出现一个小的峰后逐渐降低,这可能是E2与抑制素(inhibin)作用的结果。模仿正常月经周期这一激素变化规律用药,可抑制多卵泡发育、减少多胎妊娠和卵巢过度刺激综合征(OHSS)的发生率。
脉冲给药:受丘脑GnRH脉冲分泌的影响,垂体FSH也呈脉冲分泌,有报道称把一日量的HMG 150U溶于0.8ml生理盐水中,以一种微泵以90min间隔每次50ml的量给药,可降低卵巢过度刺激综合征(OHSS)发生率。
连续给药法:用微泵连续皮下给药,以维持体内FSH呈基本相同浓度,可使OHSS发生率降低。
CC-HMG-HCG疗法:周期第五天CC lOOmg/d,共5天,其后进行HMG和HCG疗法。
FSH-HMG-HCG疗法:正常月经周期卵泡期初期FSH浓度较高,LH值较低,卵泡期后期FSH浓度渐减,LH水平上升,模仿这一生理内分泌环境在卵泡期初期给FSH,后期给HMG。
GH-HMG-HCG疗法:生长激素可通过刺激肝脏产生IGFl,适用于对HMG-HCG疗法反应较差的病人。HMG给药的同时,每天1U肌注,共7d。据大量报道称其仅能减少HMG用量,而无明显增加妊娠率的作用。
FSH-HCG疗法:HMG制剂一般都含有等量的LH,高水平的LH影响卵泡发育质量,如早期卵泡闭锁、早期黄素化等。而多囊卵巢综合征(PCOS)病人上述情况更为显著。
HMG-HCG疗法常发生多胎妊娠与卵巢过度刺激综合征(OHSS)。最近仅含十万分之二LH的纯FSH(Pure FSH)制剂,开发成功已被广泛应用于临床,利用基因工程制造生产的FSH已经问世并在临床试用。
适应证及临床疗效:适应证与HMG-HCG疗法基本相同,即CC治疗无效病例;PCOS病人;HMG易致OHSS者;原因不明不孕病人;人工受精、配子移植、体外受精等。其妊娠率高于HMG—HCG疗法。OHSS发病率显著低于HMG-HCG疗法。给药方法也与HMG-HCG疗法相同,即月经第5天FSH 75—225U肌注,第7天B超监测卵泡发育,最大卵泡经达18—22mm时,HCG 5000—10000U肌注诱发排卵。一般说与HMG治疗方法比FSH的总给药量多,给药时间长。
3.GnRHa-HMG(FSH)—HCG疗法
1984年开始,促性腺素释放激素激动剂(gonadotropin releasing hormone agomist,Gn—RHa)被应用于体外受精胚胎移植(1VF-ET)的超促排卵治疗。除此之外,它还被应用于治疗子宫内膜异位症、子宫肌瘤、性早熟、前列腺癌等疾病。GnRHa是一种GnRH的九肽诱导体,其半衰期长(约80rain),与受体结合率也明显增强,其活性也比GnRH大100倍。给药初期(给药4h后)便会出现一过性的LH峰,此称其为暴发效应或升调节。长时间持续给药后由于垂体细胞受体被耗竭,促性腺激素(Gn)分泌低下甚至被抑制,此称其为脱敏感作用或降调节,临床上通过调整给药方法,来利用其两种不同生物效应。
(1)应用方法
长周期法:是利用其降调节的作用方法,目前多采用体外受精的前期黄体中期或本周期月经开始后给Buserelin 600—900ug/d滴鼻,直至注HCG为止。一般给药2周,血清E2 30pg/m1以下时再给HMG或FSH促卵泡发育,待卵泡发育达18mm以上时注射HCG诱发排卵。本法可完全控制早发LH峰。
短周期疗法:月经开始后用GnRHa直至注射HCG为止。月经第三天开始用HMC/FSH 225~300U/d,此法利用了升调节作用,又抑制了内源性LH峰的出现。
超短周期疗法:利用升调节作用不能抑制内源性的LH峰。月经开始即给GnRHa 3~4天,接着给HMG/FSH,直至注射HCG。
上述3种方法均需黄体支持疗法(HCG注射)或黄体补充疗法(孕激素补充)
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